1936年7月8日萊茵-美茵空軍基地啟用，，第一架降落的飛機是Ju 52運輸機。在接下來的幾年裏，新機場成為兩艘德國最大飛船LZ 127齊柏林伯爵號（英語：LZ 127 Graf Zeppelin）和LZ 129興登堡號的基地。1938年，法蘭克福成為向北美運送航空郵件的中央配送點。
1939年第二次世界大戰爆發後，所有外國航空公司都離開了機場，空中交通控制權移交給了納粹德國空軍。在二戰期間，法蘭克福機場是德國第二大機場，僅次於柏林的滕珀爾荷甫機場。1940年5月6日，在基地改建為軍事用途期間，飛船及其機庫被拆除。德國空軍的工程師隨後延長了這條跑道，並為德國軍用飛機建造了機庫和其他設施。1940年5月9日，第一架轟炸機起飛襲擊法國。1944年8月至11月，在機場附近的瓦爾多夫建立了一個猶太人集中營，強迫猶太女囚犯為機場工作。1944年，同時盟軍經常空襲，摧毀了跑道系統，1945年，德軍炸毀了建築物和燃料庫；不久後，美國陸軍於1945年3月25日控制了機場。
德國投降後，美國陸軍開始在法蘭克福機場修建一條新的臨時跑道。機場土地的南部被佔領，以建造萊茵-美茵空軍基地，作為美國空軍在歐洲的空軍基地。1948年機場跑道在援助西柏林的柏林空運行動中受損嚴重，美國陸軍開始修建第二條跑道。
1951年，聯邦德國對民用航空旅客的限制，機場民航交通重新啟用。1955年，聯邦德國從盟軍手中取得了空中主權，漢莎航空恢復了法蘭克福的航班。1957年，機場延長北跑道：先是延長到3,000米，然後延長到3,900米，使其能夠保障噴氣式飛機。
1958年，機場東北角建成東客運大樓（德語：Empfangsanlage Ost），該機場逐漸成為主要的國際航空樞紐。1961年，法蘭克福機場的客流量已達220萬，飛機起降次數達81,000次，成為僅次於倫敦希斯路機場的歐洲第二繁忙機場。人們就發現客運大樓已經無法滿足需求，機場與1962年決定建造擴建機場設施，並新建一座更大的客運大樓。1964年，南跑道延長至3,750米；而新客運大樓於1965年動工，1972年3月14日建成啟用，被稱為中央客運大樓（德語：Terminal Mitte），同時原東客運大樓關閉。中央客運大樓設有A、B、C三個客運大堂、56個登機閘口，同時啟用的還有機場火車站（英語：Frankfurt Airport regional station），是聯邦德國的第一個空鐵聯運車站。
1973年機場開始規劃第三條跑道（稱為西跑道（英語：Runway 18 West），Startbahn 18 West），但由於噪音污染及徵用森林問題遭到當地居民和環保主義者的大規模抗議。儘管抗議和相關訴訟未能阻止建設，但針對西跑道抗議活動是20世紀80年代德國環保運動的主要行動之一。抗議活動甚至在跑道於1984年開放後仍在繼續，直至1987年兩名警察被槍手殺害才結束了相關抗議活動。西跑道為南北向，只能用於向南起飛，以避免干擾其他跑道上的空中交通。
1990年，機場開始在原東客運大樓處新建第二客運大樓，1994年啟用。同時建成的還有Sky Line的旅客捷運系統，連接兩個客運大樓的客運廊。1999年，機場的第二個火車站法蘭克福機場長途車站啟用，是科隆—萊茵／美茵高速鐵路的中間站，停靠ICE列車。
2005年12月30日，萊茵-美茵空軍基地關閉，美國空軍遷至拉姆施泰因空軍基地，資產歸還給法蘭克福機場公司，允許機場使用它建造新的客運大樓；位於機場場地東北部的士兵住房區則歸還給法蘭克福市，並將在接下來的幾年中開發為商業園區門戶花園（德語：Gateway Gardens）。
1997年，法蘭克福機場開始計劃修建第四條跑道。2000年，一個有當地居民和環保人士組成的工作組提出要求新跑道縮短長度，並實施宵禁。2001年，法蘭克福機場申請批准修建新跑道，提出在機場西北方向修建新跑道對當地居民和周圍環境的影響最小。2007年12月，黑森州政府批准了該計劃，但要求禁止夜間飛行的禁令被取消。2009年初，西北跑道開工，並於2011年10月20日建成啟用，安格拉·默克爾出席了啟用儀式[1][2][3]。2011年10月11日，黑森州行政法院裁定：在新跑道啟用後，法蘭克福機場在夜間11點至凌晨5點之間禁止航班起降，推翻了黑森州政府2007年批准的17個定期夜間航班的決議。2012年4月，德國聯邦最高行政法院確認了黑森州行政法院的裁決[4]。
2012年10月10日，1號客運大樓西側的A-Plus客運廊建成開放，保障漢莎航空的長途航班[5]。
受到2019冠狀病毒病疫情影響，法蘭克福機場西北跑道和南跑道於2020年3月20日起關閉，用於停放被停飛的飛機，同時第二客運大樓關閉。西北跑道與當年7月重新啟用[6]。2020年法蘭克福機場客流1880萬，為1984年以來最低[7]。
2023年8月16日，受到天雨影響，法蘭克福機場停機坪大淹水，分位置水位高達兩呎，導致超過90班航機取消，大批旅客滯留。[8][9]